在人类与癌症的斗争中，医学界不断探索和创新治疗方法。近年来，一种名为“溶瘤病毒”的新型肿瘤免疫疗法崭露头角，为癌症治疗带来了新的希望。这种疗法利用天然或者经过基因改造的病毒，使其能够特异性感染并杀死癌细胞，同时激活人体免疫系统，形成双重打击，为患者带来了生命曙光。

溶瘤病毒的发展历程

溶瘤病毒并非全新的概念，其历史可追溯至19世纪末，医生发现某些癌症患者在感染病毒后，肿瘤竟意外缩小。20世纪90年代，随着基因工程技术的进步，科学家研究出如何改造病毒，使其更安全、更精准地攻击癌细胞。2005年，中国批准了全球首个溶瘤病毒药物“安柯瑞”，用于治疗头颈部肿瘤。

如今，科学家们仍在不断优化病毒设计，使其能更有效地激活免疫系统。以新城疫病毒（NDV-GT）为例，科学家通过插入相关基因，使病毒感染后的癌细胞表达α-Gal抗原。这种抗原在人体内能触发超急性免疫排斥反应，在临床试验中使90%难治性癌症患者病情得到控制。

溶瘤病毒的作用机制

溶瘤病毒的抗癌机制主要包括直接溶瘤作用和间接免疫激活作用两个方面。在直接作用方面，病毒通过识别肿瘤细胞表面的特定受体进入细胞，利用肿瘤细胞异常活跃的代谢环境进行大量复制，最终导致细胞裂解死亡。这一过程具有高度选择性，因为正常细胞通常具有完整的抗病毒防御机制，能够阻止病毒复制。

在间接作用方面，溶瘤病毒通过多种途径激活免疫系统：

1. 释放肿瘤相关抗原：病毒裂解肿瘤细胞后释放大量肿瘤抗原，被抗原呈递细胞摄取并呈递给T细胞，启动特异性免疫应答。

2. 招募免疫细胞：病毒复制产生的危险信号可吸引树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞浸润肿瘤。

3. 逆转免疫抑制：某些改造病毒可表达免疫调节因子，如细胞因子或免疫检查点抑制剂，对抗肿瘤微环境的免疫抑制状态。

临床应用与研发进展

目前全球已有10余种溶瘤病毒进入临床使用或后期临床试验阶段。除了H101和T-VEC外，Delytact可用于治疗恶性胶质瘤，展示了对脑部肿瘤的治疗潜力。在研品种中，柯萨奇病毒A21（Cavatak）在黑色素瘤和膀胱癌治疗中显示出良好前景。

溶瘤病毒的给药方式也在不断创新，除传统的瘤内注射外，静脉给药技术取得突破。例如，采用间充质干细胞包裹病毒可保护其不被血液中的抗体中和，提高肿瘤靶向性。

联合治疗是当前研发热点。溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用可产生协同效应，病毒激活“冷肿瘤”使其对免疫治疗敏感，而免疫治疗可延长病毒诱导的抗肿瘤免疫应答。临床数据显示，T-VEC联合PD-1抗体Keytruda治疗黑色素瘤的客观缓解率达60%以上，显著高于单药治疗的效果。

面临的挑战与未来方向

尽管前景广阔，但溶瘤病毒疗法仍面临多重挑战。在递送方面，如何克服血脑屏障等生理屏障，提高病毒在肿瘤部位的富集是需要解决的问题。科学家正在开发新型载体，如使用肿瘤归巢肽修饰的病毒衣壳等技术引导病毒富集。

在疗效方面，肿瘤异质性和免疫抑制微环境影响治疗效果。针对此，新一代溶瘤病毒被设计为携带多个免疫调节基因，如IL-12、PD-1/PD-L1抗体等，以重塑肿瘤微环境。个性化治疗策略也在探索中，如根据患者肿瘤突变负荷选择最佳病毒株。

未来，溶瘤病毒的应用可能拓展至早期癌症辅助治疗和预防转移复发。随着基因编辑技术进步，溶瘤病毒可能被赋予更多功能，如携带报告基因实现治疗监测，或整合CRISPR系统进行基因矫正。

溶瘤病毒疗法代表着癌症治疗理念的深刻转变——从单纯“杀死癌细胞”到“唤醒免疫系统共同作战”。这一转变反映了医学对肿瘤复杂性认识的深化，以及对机体自身防御能力的重新重视。随着递送技术、病毒改造和联合策略的不断创新，溶瘤病毒有望从“抗癌新星”成长为抗癌武器库中的主力军。

（柳州市柳铁中心医院 左曙光）