人类对疾病的认知经历了漫长的探索。18世纪，医生通过解剖观察器官病变（器官病理学）；19世纪，显微镜的发明让我们看清了细胞的异常（细胞病理学）；20世纪，电子显微镜揭示了更微小的结构（超微病理学）；而今天，我们已进入“分子病理学”时代——通过分析基因和蛋白质的变化，精准定位疾病的根源。

一、淋巴瘤诊断的进化史

淋巴瘤作为一种复杂的血液肿瘤，传统诊断依赖显微镜下的细胞形态和免疫标记，但许多病例仍难以明确分型。随着分子病理学的发展，一项名为“荧光原位杂交（FISH）”的技术，如同基因世界的“荧光笔”，帮助医生在细胞核内标记特定基因的异常，成为淋巴瘤诊疗的“黄金标准”。

二、FISH技术：给基因装上“荧光标记”

1. 什么是FISH技术

FISH（Fluorescence In Situ Hybridization）即“荧光原位杂交”，其核心原理可类比为“用荧光笔标记基因”。科学家设计出携带荧光信号的DNA探针，这些探针能精准识别目标基因。当探针与患者细胞中的DNA结合时，特定基因的异常（如断裂、扩增或缺失）会在显微镜下发出荧光信号，直观显示基因状态。

2. 为何FISH技术适合淋巴瘤

淋巴瘤的发生与基因突变密切相关。例如，某些淋巴瘤的癌细胞携带MYC、BCL2等基因的异常断裂或扩增，导致细胞无限增殖。FISH技术能直接“看到”这些基因变化，帮助医生区分淋巴瘤亚型，制定精准治疗方案。

三、淋巴瘤的基因“身份证”：FISH破解疾病密码

1. 淋巴瘤的分类之谜

淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤（占11%）和非霍奇金淋巴瘤（占70%～85%），后者又包含数十种亚型，例如弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等。过去，仅凭显微镜观察容易误诊，而FISH技术通过检测基因异常，可为每种亚型贴上独特的“分子标签”。

例如双重打击淋巴瘤，这是一种侵袭性强、预后差的淋巴瘤，其癌细胞同时存在MYC和BCL2基因的断裂，传统方法难以识别。但FISH技术能快速锁定这两种基因异常，明确诊断并提示需强化治疗。

2. 探针：FISH技术的“基因雷达”

FISH探针分为三类，专攻不同任务：

染色体计数探针：确认染色体数量是否正常（如是否丢失）。

断裂探针：检测基因是否断裂（如MYC基因断裂提示高风险）。

融合探针：发现基因错误连接（如IGH/BCL2融合导致癌细胞不死）。

通过组合使用探针，FISH技术能绘制出淋巴瘤的完整基因图谱。

四、从实验室到病床：FISH技术改变治疗方式

1. 诊断：从“大概”到“精准”

一名患者被初步诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，但常规检查无法确定亚型。通过FISH检测发现MYC基因扩增，医生立刻意识到这是“双重打击淋巴瘤”，需调整化疗方案，避免延误治疗。

2. 预后评估：预判疾病的“未来”

某些基因异常与淋巴瘤的恶性程度直接相关。例如，BCL6基因断裂的淋巴瘤易复发，而1p/19q染色体缺失的脑淋巴瘤对化疗更敏感。FISH结果能够帮助医生预测疾病进展，为患者争取最佳治疗时机。

3. 靶向治疗：锁定癌细胞的“死穴”

FISH技术能筛选出适合特定靶向药的淋巴瘤患者。例如，ALK基因重排的淋巴瘤可选用克唑替尼，显著提高疗效。

五、揭秘FISH检测全流程

1. 样本准备：从患者体内取出的组织需用福尔马林固定，切片薄至4微米（约为头发直径的1/20）。病理医生需精确定位肿瘤区域，确保探针“瞄准”癌细胞。

2. 探针杂交：切片经过脱蜡、酶消化等处理后，与荧光探针共浴。在75℃高温下，DNA双链解开，探针趁机与目标基因结合，再经洗涤去除多余信号，最终在显微镜下呈现红绿荧光点。

3. 结果判读：病理医生需计数至少50个癌细胞，观察荧光信号模式。例如，正常细胞中MYC基因显示为两个紧邻的红绿点，若两者分离超过一定距离，则提示基因断裂。

六、FISH技术的未来：精准医学的“灯塔”

随着WHO淋巴瘤分类不断更新，越来越多的基因异常被纳入诊断标准。FISH技术正朝着自动化、高通量方向发展，未来可能只需一张切片即可检测数十种基因。此外，科研人员正在开发针对罕见基因异常的探针，让更多患者受益。

（广西科技大学第二附属医院病理科 谢凯圣）