华法林是较常用的口服抗凝剂，用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，它通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。华法林通常是经验性给药，但由于剂量范围窄、个体差异大等原因，华法林的剂量调整非常困难。

华法林的药物基因组学

影响华法林剂量的因素众多，其中遗传因素作用尤为明显。相关指南推荐了证据最强的3个基因用于指导华法林剂量，分别是CYP2C9、VKORC1、CYP4F2。其中，CYP2C9和VKORC1可以解释华法林剂量个体差异的35%至50%，被纳入多个华法林定量药理学模型之中。CYP2C9活性变化可导致华法林体内浓度出现较大变化，甚至发生严重不良反应。携带CYP4F2*3等位基因的个体，维生素K的单氧酶活力降低，使体内维生素K浓度升高，高浓度维生素K会对华法林产生拮抗作用。维生素K氧化还原酶是华法林作用的靶点，维生素K环氧化物还原酶化合物1的编码基因VKORC1（-1639 G＞A）的遗传变异可通过影响VKORC1表达，从而影响华法林的敏感性，是导致华法林用药剂量个体差异的主要原因之一。

华法林用药基因检测可实现精准化给药，适用于深静脉血栓或肺栓塞患者、心房颤动预防卒中患者、心脏瓣膜置换后的血栓并发症患者以及长期服用华法林的患者。

华法林的作用机制

华法林的活性是通过抑制维生素K依赖的凝血因子（包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）和抗凝蛋白C和S的合成来实现的。华法林仅在体内有效，停药后药效时间维持较长，待维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失。

华法林的药代动力学特点

华法林是由两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体构成的混合物，S-华法林异构体在人体内的抗凝活性是R-华法林异构体的2倍至5倍，口服后基本完全吸收，浓度在4小时内达到峰值。华法林几乎完全经过代谢消除，在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林单次给药后半衰期约为1周，然而有效半衰期范围从20小时到60小时不等，平均约为40小时。

药物相互作用

与华法林钠片同时使用时出血风险会增加的药物有：达比加群、肝素、阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、普拉格雷、噻氯匹定，塞来昔布、双氯芬酸、双氟尼沙、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、吡罗西康、西酞普兰、去甲文拉法辛、盐酸度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛等。

降低华法林作用的药物有：阿瑞吡坦、波生坦、孟鲁司特、卡马西平、苯巴比妥、利福平、莫雷西嗪、奥美拉唑，苯巴比妥、苯妥英、阿莫达非尼、安普那韦、阿瑞匹坦、波生坦、卡马西平、依非韦伦、依曲韦林、莫达非尼、萘夫西林、苯妥英、吡格列酮、强的松、利福平和卢非酰胺等。

增加华法林作用的药物有：胺碘酮、卡培他滨、依曲韦林、氟康唑、氟伐他汀、甲硝唑、替加环素、伏立康唑和扎鲁司特等。

此外，有些药用植物（如大蒜、银杏）单独使用时可能会引起出血事件。另外一些药用植物（如圣约翰草、人参等）可以降低华法林钠片的作用，联合使用时需予以注意。

注意事项

食物中维生素K可能会影响华法林钠片的治疗，建议使用华法林钠治疗的患者进食含维生素K食物时尽量稳定，保持正常均衡饮食，以保持维生素K的稳定摄入量。常见的维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，如鳄梨、包心菜、芽菜、莴苣叶、油菜籽油、合掌瓜、黄瓜皮、芥兰叶、奇异果、薄荷叶、绿芥菜、开心果、橄榄油、菠菜叶等。

服用华法林钠片时，应尽量服用同一厂家的药品，如果更换，切记需要保持“剂量”一致而不是“片数”一致。建议在每天的同一时间服用华法林钠片，服药时间浮动最好不超过2个小时。服用华法林期间如需要拔牙、做胃镜检查和接受外科手术等，需跟主治医生说明自己正在服用华法林，按照医生的医嘱决定是否需要停药或者是否需要其他药物来代替。

（柳州市工人医院药学部 曾江）